บริการทดสอบความคงตัว (Stability Study) สำหรับยาเม็ดเคี้ยวสมุนไพรและยาเม็ดสมุนไพรตามตำรับไทย: ควบคุมคุณภาพจากล็อตผลิตถึงมือผู้บริโภค

ยาเม็ดเคี้ยวและยาเม็ดสมุนไพรไม่เคลือบมีลักษณะเฉพาะที่แตกต่างจากยาสังเคราะห์ (Synthetic Drug) อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งทำให้โปรโตคอลการทดสอบความคงตัวแบบทั่วไปไม่เพียงพอ

ความเสี่ยงของสารสำคัญจากสมุนไพร

สารสำคัญจากสมุนไพรส่วนใหญ่เป็นสารกลุ่มโพลีฟีนอล (Polyphenols), ฟลาโวนอยด์ (Flavonoids), เทอร์พีนอยด์ (Terpenoids) หรือแอลคาลอยด์ (Alkaloids) ซึ่งมีความไวต่อการสลายตัว (Degradation) สูงกว่าสารสังเคราะห์ ตัวอย่างที่พบในอุตสาหกรรมไทย เช่น เคอร์คูมินอยด์ (Curcuminoids) จากขมิ้นชัน สลายตัวด้วยแสงและความชื้น แอนโดรกราโฟไลด์ (Andrographolide) จากฟ้าทะลายโจร ไวต่อกระบวนการไฮโดรไลซิส (Hydrolysis) และจินเจอรอล (Gingerols) จากขิง สามารถเปลี่ยนเป็นโชกาออล (Shogaols) เมื่อสัมผัสความร้อน

ความเสี่ยงของรูปแบบผลิตภัณฑ์

ยาเม็ดเคี้ยวมีองค์ประกอบหลักที่ไวต่อสภาวะแวดล้อมเป็นพิเศษ สารให้ความหวาน (Sweetener) อย่างแมนนิทอล (Mannitol), ซอร์บิทอล (Sorbitol) และไซลิทอล (Xylitol) เป็นน้ำตาลแอลกอฮอล์ที่มีความสามารถในการดูดความชื้น (Hygroscopic) แตกต่างกัน เมื่อผลิตภัณฑ์สัมผัสความชื้นเกินจุดวิกฤต อาจเกิดการนิ่มตัว การจับตัวติดกันของเม็ดยา (Sticking) หรือการเปลี่ยนเนื้อสัมผัส สารให้รส (Flavor) และสารปรับรส (Taste Modifier) มักเป็นสารระเหย (Volatile) ที่สูญเสียไปตามเวลา ทำให้ผู้บริโภครับรู้ได้ถึงการเปลี่ยนแปลงก่อนที่ปริมาณสารสำคัญจะลดลง

ยาเม็ดสมุนไพรตามตำรับไทยที่อัดจากผงสมุนไพรหรือสารสกัดแห้งโดยไม่มีชั้นเคลือบ มีความเสี่ยงคล้ายกันแต่ด้วยกลไกที่แตกต่าง ผงสมุนไพรมีความชื้นตั้งต้นสูงและมีสารกลุ่มโพลีฟีนอล ฟลาโวนอยด์ แอลคาลอยด์ที่ไวต่อการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน (Oxidation) และการย่อยสลายจากความชื้น (Hydrolysis) เมื่อเก็บภายใต้สภาวะ ASEAN Zone IVb ที่ 30°C/75%RH อาจพบการเปลี่ยนสี การเสียรูปของเม็ด และการลดลงของปริมาณสารสำคัญอย่างมีนัยสำคัญ

ความเสี่ยงด้านจุลชีววิทยา

ยาเม็ดเคี้ยวและยาเม็ดสมุนไพรมีความเสี่ยงด้านการปนเปื้อนจุลินทรีย์สูงกว่ายาสังเคราะห์ เนื่องจากวัตถุดิบมาจากแหล่งธรรมชาติและผ่านกระบวนการบดที่ไม่ได้ปลอดเชื้อสมบูรณ์ เมื่อความชื้นเพิ่มขึ้น อาจเอื้อต่อการเติบโตของรา ยีสต์ หรือแบคทีเรีย Stability Study จึงต้องติดตามจำนวนเชื้อจุลินทรีย์รวม (Total Aerobic Microbial Count: TAMC), ยีสต์และรา (TYMC) และเชื้อก่อโรคเฉพาะตามเกณฑ์ THP 2021 ตลอดระยะเวลาทดสอบ เพื่อให้ Shelf Life ที่ประกาศบนฉลากมีพื้นฐานจากข้อมูลครบทุกมิติ

การออกแบบ Stability Study ที่ยอมรับได้ทั้งในประเทศไทยและระดับภูมิภาค ต้องสอดคล้องกับกรอบกฎหมายและมาตรฐานหลายชั้น TIBD ออกแบบโปรโตคอลให้ครอบคลุมทุกข้อกำหนดตั้งแต่ต้น เพื่อให้ข้อมูลที่ได้ใช้ประกอบการยื่นเอกสารได้โดยไม่ต้องทดสอบซ้ำ

กฎหมายและมาตรฐานที่เกี่ยวข้อง

พระราชบัญญัติผลิตภัณฑ์สมุนไพร พ.ศ. 2562 กำหนดให้ผลิตภัณฑ์สมุนไพรที่ขึ้นทะเบียนต้องมีหลักฐานด้านคุณภาพ ความปลอดภัย และประสิทธิภาพ รวมถึงข้อมูลความคงตัวที่สนับสนุนอายุการเก็บรักษา (Shelf Life) บนฉลาก โดยกำหนดสภาวะทดสอบระยะยาว (Long-term) ที่ 30°C/75%RH สอดคล้องกับ ASEAN Zone IVb ซึ่งเข้มงวดกว่าสภาวะปกติของ ICH (25°C/60%RH)

ในระดับสากล ICH Q1A(R2) เป็นแม่แบบของโครงสร้างการทดสอบความคงตัวทั่วโลก กำหนดให้ทดสอบใน 3 สภาวะหลัก คือ ระยะยาว (Long-term), ระยะกลาง (Intermediate) และแบบเร่ง (Accelerated) พร้อมจุดเก็บตัวอย่าง (Pull Points) และเกณฑ์การเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ (Significant Change Criteria) ส่วน ICH Q1B ว่าด้วยความคงตัวต่อแสง (Photostability) และ ICH Q1E ว่าด้วยการประเมินอายุการเก็บรักษา (Shelf Life Estimation) จำเป็นสำหรับผลิตภัณฑ์สมุนไพรที่มีสารสำคัญไวต่อแสง

Thai Herbal Pharmacopoeia (THP) 2021 ให้ข้อกำหนดเฉพาะสำหรับสมุนไพรไทย ครอบคลุมวิธีวิเคราะห์สารสำคัญ เกณฑ์การปนเปื้อนจุลินทรีย์ และขีดจำกัดโลหะหนัก (Heavy Metals) ส่วน WHO Technical Report Series 1010 ภาคผนวก 1 ให้กรอบการควบคุมคุณภาพตั้งแต่วัตถุดิบจนถึงผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป

การขยายตลาดสู่อาเซียนและเอกสารที่ต้องใช้

เมื่อจะขยายตลาดไปยังอินโดนีเซีย มาเลเซีย สิงคโปร์ ฟิลิปปินส์ หรือเวียดนาม ผู้ประกอบการต้องยื่นเอกสารในรูปแบบกลางที่เรียกว่า ASEAN Common Technical Dossier (ACTD) หรือ “ชุดเอกสารเทคนิคมาตรฐานอาเซียน” ซึ่งเป็นแบบฟอร์มเดียวที่หน่วยงานกำกับดูแลของทุกประเทศในภูมิภาคยอมรับร่วมกัน ข้อมูลความคงตัวอยู่ในหมวดคุณภาพ (ส่วนที่ 3 หัวข้อเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป) ที่หน่วยงานกำกับดูแลของแต่ละประเทศ ไม่ว่าจะเป็น BPOM ของอินโดนีเซีย, NPRA ของมาเลเซีย, HSA ของสิงคโปร์, FDA Philippines หรือ DAV ของเวียดนาม ให้ความสำคัญสูง การจัดทำข้อมูลในรูปแบบที่ครบถ้วนตั้งแต่ต้น ช่วยลดเวลาและต้นทุนในการยื่นข้ามประเทศได้อย่างมีนัยสำคัญ

ผู้ประกอบการส่วนใหญ่มอง Stability Study เป็นเพียงเอกสารสำหรับการขึ้นทะเบียนครั้งแรก แต่ในทางปฏิบัติ ข้อมูลความคงตัวมีบทบาทตลอดวงจรชีวิตของผลิตภัณฑ์ ทั้งช่วงก่อนขึ้นทะเบียน (Pre-market) ที่ใช้สนับสนุนการเลือกบรรจุภัณฑ์และการปรับสูตร ช่วงหลังวางจำหน่าย (Post-market) ที่ใช้รองรับการเปลี่ยน Supplier ผง การเปลี่ยนบรรจุภัณฑ์ การขยายอายุการเก็บรักษา และการชี้แจงเมื่อมีการร้องเรียนจากผู้บริโภค และช่วงขยายตลาดส่งออกที่ข้อมูลในสภาวะ ASEAN Zone IVb สามารถยื่นต่อหน่วยงานกำกับดูแลในประเทศอื่นได้เลย หากสภาวะที่ทดสอบเข้ากันหรือเข้มงวดกว่า

โปรโตคอล Stability Study ของ TIBD สำหรับยาเม็ดเคี้ยวสมุนไพรและยาเม็ดสมุนไพรตามตำรับไทย ครอบคลุมตัวชี้วัด 3 กลุ่มหลักที่บ่งบอกคุณภาพผลิตภัณฑ์อย่างครบถ้วน

ตัวชี้วัดทางกายภาพ (Physical Attributes)

ครอบคลุมลักษณะปรากฏ (Appearance), การเปลี่ยนสี, ขนาดและรูปร่างของเม็ด, ความสม่ำเสมอของน้ำหนัก (Weight Variation), ความแข็ง (Hardness), การกร่อน (Friability) ที่ยอมรับได้ไม่เกิน 1% สำหรับเม็ดไม่เคลือบ และเวลาการแตกตัว (Disintegration Time) สำหรับยาเม็ดเคี้ยว ต้องเพิ่มการประเมิน Organoleptic Properties ครอบคลุมรสหวาน รสขม การรับรู้กลิ่น และเนื้อสัมผัสขณะเคี้ยว ซึ่งอาจใช้ Sensory Panel ที่ผ่านการฝึกอบรมหรือเครื่องมือ Electronic Tongue / Electronic Nose เพื่อให้ผลเป็นเชิงปริมาณและทำซ้ำได้

ตัวชี้วัดทางเคมี (Chemical Attributes)

ตัวชี้วัดทางเคมีเป็นหัวใจของ Stability Study เพราะบ่งบอกถึงปริมาณสารสำคัญที่คงเหลือตลอดอายุการเก็บรักษา TIBD ร่วมกับ VISBIO พัฒนาวิธีวิเคราะห์ด้วย HPLC, UPLC หรือ LC-MS/MS สำหรับสารสำคัญเฉพาะของแต่ละสมุนไพร เช่น เคอร์คูมินอยด์ (Curcuminoids) ในขมิ้นชัน, แอนโดรกราโฟไลด์ (Andrographolide) ในฟ้าทะลายโจร, ไพเพอรีน (Piperine) ในพริกไทย, ซิลิมาริน (Silymarin) จากเมล็ดมิลค์ทิสเซิล

การวิเคราะห์ยังรวมถึงปริมาณสารสลายตัว (Degradation Products) และสารเจือปนที่เกี่ยวข้อง (Related Substances) ความชื้นภายใน (Water Content / Loss on Drying), ปริมาณสารให้ความหวานและสารให้กลิ่น และค่า Water Activity ซึ่งเป็นตัวทำนายความเสี่ยงทางจุลชีววิทยาที่ดีกว่าปริมาณความชื้นทั้งหมด

ตัวชี้วัดทางจุลชีววิทยา (Microbiological Attributes)

ครอบคลุมจำนวนเชื้อจุลินทรีย์รวม (TAMC), ยีสต์และรา (TYMC) และเชื้อก่อโรคเฉพาะตามเกณฑ์ของ THP 2021 ได้แก่ Escherichia coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus สำหรับยาเม็ดเคี้ยวที่ผสมน้ำตาลแอลกอฮอล์ ควรเพิ่มการเก็บข้อมูลที่จุด 6, 12 และ 24 เดือน เพื่อยืนยันว่าไม่มีการเพิ่มขึ้นของจำนวนเชื้อในช่วงปลายอายุการเก็บรักษา ซึ่งเป็นช่วงที่ค่า Water Activity อาจเพิ่มขึ้นจนเกินเกณฑ์ที่ปลอดภัย

TIBD จัดเตรียมตู้ทดสอบความคงตัว (Stability Chamber) ที่ควบคุมอุณหภูมิและความชื้นตามมาตรฐาน ICH โดยมีการสอบเทียบ (Calibration) และการทำแผนที่อุณหภูมิ (Mapping) อย่างสม่ำเสมอ

สภาวะระยะยาว (Long-term)

ใช้ 30°C ± 2°C / 75% ± 5% RH ซึ่งเป็นสภาวะของ ASEAN Zone IVb สะท้อนสภาพอากาศร้อนชื้นจริงของภูมิภาค เป็นสภาวะที่ใช้กำหนดอายุการเก็บรักษาจริงบนฉลาก จุดเก็บตัวอย่างที่ 0, 3, 6, 9, 12, 18 และ 24 เดือน

สภาวะแบบเร่ง (Accelerated)

ใช้ 40°C ± 2°C / 75% ± 5% RH เพื่อคาดการณ์การเสื่อมสภาพในระยะยาวภายในเวลาที่สั้นลง ช่วยให้ผู้ประกอบการสามารถประกาศอายุการเก็บรักษาเบื้องต้นและยื่นขึ้นทะเบียนได้เร็วขึ้น ก่อนข้อมูลระยะยาวจะครบ จุดเก็บตัวอย่างที่ 0, 3 และ 6 เดือน

สภาวะระยะกลาง (Intermediate) และความคงตัวต่อแสง (Photostability)

หากผลิตภัณฑ์มีสารสีธรรมชาติ เช่น แอนโทไซยานิน (Anthocyanins) จากกระเจี๊ยบแดง หรือเคอร์คูมินอยด์ (Curcuminoids) จากขมิ้นชัน ที่มีความไวต่อแสง ICH Q1B Photostability Testing จำเป็นสำหรับยืนยันการเลือกบรรจุภัณฑ์ที่ทึบแสง สำหรับผลิตภัณฑ์ที่มีความไวต่อความชื้นสูง TIBD ดำเนินการ Packaging Compatibility Study ควบคู่กัน โดยเปรียบเทียบระหว่างบรรจุภัณฑ์ประเภทต่างๆ เพื่อเลือกระบบที่ปกป้องผลิตภัณฑ์ได้เพียงพอโดยคุ้มค่า

ทีม TIBD ให้คำแนะนำลูกค้าตั้งแต่ขั้นการออกแบบการทดสอบ (Study Design) โดยพิจารณาลักษณะของสารสำคัญ บรรจุภัณฑ์ปฐมภูมิ (Primary Packaging) ข้อกำหนดของประเทศปลายทาง และกลยุทธ์การวางตลาด เพื่อให้ได้ข้อมูลที่เพียงพอโดยไม่ใช้ทรัพยากรเกินจำเป็น

จุดเน้นของ Stability Study ในระบบของ TIBD คือการบูรณาการการทดสอบความคงตัวกับการวิเคราะห์สารสำคัญและตัวบ่งชี้ชีวภาพ (Bioactive Compound และ Biomarker Analysis) โดย VISBIO ซึ่งเป็นห้องปฏิบัติการอิสระที่ให้บริการวิเคราะห์ประสิทธิภาพ (Efficacy) ความปลอดภัย (Safety) และตัวบ่งชี้ชีวภาพ (Biomarker) สำหรับผลิตภัณฑ์สุขภาพและความงาม การแยกบทบาทระหว่าง TIBD (ผู้ออกแบบและดำเนินการทดสอบ) กับ VISBIO (ผู้วิเคราะห์ผลอย่างอิสระ) ทำให้รายงานที่ได้มีโครงสร้างของการยืนยันโดยผู้ตรวจสอบอิสระ (Independent Verification) ซึ่งเป็นหลักปฏิบัติที่หน่วยงานกำกับดูแลและคู่ค้าในระดับสากลให้ความสำคัญ VISBIO พัฒนาและตรวจสอบความถูกต้องของวิธีวิเคราะห์ (Method Validation) ตามแนวทาง ICH Q2(R1) ครอบคลุมพารามิเตอร์สำคัญด้านความจำเพาะ ความแม่นยำ ความเที่ยง ความเป็นเส้นตรง ช่วงการวัด และขีดจำกัดการตรวจพบ/หาปริมาณ

ผลการทดสอบความคงตัวที่ผ่านการวิเคราะห์แล้ว ถูกนำไปใช้ในหลายมิติทางธุรกิจ

การกำหนดอายุการเก็บรักษา (Shelf Life) บนฉลาก ต้องมาจากข้อมูลระยะยาวที่ผ่านการประเมินตาม ICH Q1E โดยทั่วไปหากข้อมูลแสดงแนวโน้มการเปลี่ยนแปลงที่เสถียร อายุการเก็บสามารถประกาศได้ถึงจุดข้อมูลสุดท้ายที่ทดสอบ หรือคาดการณ์ได้ถึง 1.5 เท่าของระยะเวลาทดสอบจริง แต่ไม่เกิน 2 เท่า ขึ้นอยู่กับการตีความของหน่วยงานกำกับดูแลแต่ละประเทศ

การกำหนดเงื่อนไขการเก็บรักษา (Storage Condition) บนฉลาก เช่น “เก็บที่อุณหภูมิไม่เกิน 30°C”, “เก็บให้พ้นความชื้น”, “ให้พ้นแสง” ต้องมีหลักฐานสนับสนุนจากการทดสอบ การเลือก Claim ที่เหมาะสมช่วยเพิ่มโอกาสทางการตลาดและลดข้อจำกัดของการจัดเก็บในร้านค้าปลีก

ในการยื่นขึ้นทะเบียนต่างประเทศ ข้อมูลความคงตัวเป็นส่วนหนึ่งของแฟ้มเอกสารทางเทคนิค (Technical Dossier) ที่หน่วยงานกำกับดูแลและผู้จัดจำหน่ายในต่างประเทศเรียกดูก่อนพิจารณา การมีรายงานที่จัดทำอย่างเป็นระบบตามมาตรฐานสากล จึงช่วยเพิ่มความน่าเชื่อถือและเร่งกระบวนการเจรจาธุรกิจ

ในปัจจุบันคู่ค้าในกลุ่มประเทศพัฒนาแล้วให้ความสำคัญกับความโปร่งใส (Transparency) และการตรวจสอบย้อนกลับ (Traceability) ของผลิตภัณฑ์สมุนไพร ตั้งแต่แหล่งที่มาของวัตถุดิบจนถึงอายุการเก็บรักษา ข้อมูลความคงตัวที่เชื่อมโยงกับประวัติการผลิต (Batch Record) และการวิเคราะห์อิสระ จึงเป็นองค์ประกอบที่สนับสนุนการขยายตลาดเชิงคุณภาพในระยะยาว

ความได้เปรียบของการทำงานกับ TIBD คือการเข้าถึงระบบนิเวศ Deep Tech Commercialization ที่ครบวงจร

K-API เป็นบริษัทในเครือที่เกิดจากการร่วมทุนระหว่างบริษัทในเครือของ TIBD กับ K-Universe ซึ่งเป็น Holding Company ของมหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์ ทำหน้าที่เป็นผู้พัฒนาและผลิตสารสำคัญ (Active Ingredient / Ingredient Maker) สำหรับผลิตภัณฑ์สุขภาพและความงาม รวมถึงสารสกัดสมุนไพรและผงที่มีการควบคุม Marker Compound ตั้งแต่ต้นทาง ทำให้ยาเม็ดเคี้ยวและยาเม็ดสมุนไพรตามตำรับที่พัฒนาผ่าน K-API มีความสม่ำเสมอระหว่างล็อต ซึ่งเป็นรากฐานของความคงตัวที่ดี

TIBD ออกแบบโปรโตคอล Stability Study ที่เชื่อมโยงระหว่างคุณลักษณะของสารสำคัญและสูตรตำรับ ทำให้สามารถตีความผลการทดสอบได้อย่างแม่นยำและแนะนำการปรับสูตรตำรับในกรณีที่พบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ

VISBIO ทำหน้าที่เป็นผู้ตรวจสอบอิสระ (Independent Quality Assurance Verifier) ที่ใช้วิธีวิเคราะห์ซึ่งผ่านการตรวจสอบความถูกต้อง (Validated Method) ตามแนวทาง ICH Q2(R1) พร้อมระบบเอกสารกำกับทุกขั้นตอน ทำให้รายงานมีความน่าเชื่อถือในการใช้ประกอบการขึ้นทะเบียนและเจรจาในต่างประเทศ

โครงสร้างที่แยกบทบาทระหว่างผู้พัฒนาวัตถุดิบ ผู้ออกแบบการทดสอบ และผู้วิเคราะห์ผลอย่างอิสระ ช่วยย่นระยะเวลาจาก R&D สู่ตลาด เพราะผู้ประกอบการไม่ต้องประสานงานกับห้องปฏิบัติการและที่ปรึกษาหลายแห่ง โดยยังคงโครงสร้างการยืนยันโดยผู้ตรวจสอบอิสระที่หน่วยงานกำกับดูแลและคู่ค้าในต่างประเทศให้การยอมรับ

คุณณัชพล สมรักษ์ ประธานเจ้าหน้าที่ฝ่ายปฏิบัติการและผู้ร่วมก่อตั้ง รับผิดชอบการจัดทำเอกสารและประสานงานกับหน่วยงานกำกับดูแลทั้งในประเทศไทยและ ASEAN ให้สอดคล้องกับมาตรฐาน ICH, ACTD และข้อกำหนดของแต่ละประเทศ

ดร.วุฒิพงษ์ ผาณิตเศรษฐกร ที่ปรึกษาและผู้ร่วมก่อตั้ง มีความเชี่ยวชาญด้านการจัดการเทคโนโลยีเชิงพาณิชย์ (Commercial Technology Management) สำหรับอุตสาหกรรมสุขภาพและความงาม รับผิดชอบการเชื่อมโยงระหว่างวิทยาศาสตร์ การตลาด และการกำกับดูแล เพื่อแปลงผลการทดสอบเป็นข้อมูลสนับสนุนการตัดสินใจทางธุรกิจของลูกค้า

คุณมัญฑมน อุตโม นักพัฒนาสูตรผลิตภัณฑ์อาวุโส (Advanced Formulator) เชี่ยวชาญการออกแบบสูตรยาเม็ดเคี้ยวและยาเม็ดสมุนไพรไม่เคลือบให้ควบคุมความชื้นและรักษากลิ่นรสได้ภายใต้สภาวะ ASEAN Zone IVb

สำหรับผู้ประกอบการที่วางแผนขึ้นทะเบียนยาเม็ดเคี้ยวหรือยาเม็ดสมุนไพรตามตำรับไทย ทั้งในประเทศไทยและ ASEAN TIBD พร้อมให้คำปรึกษาในการออกแบบโปรโตคอล Stability Study ที่สอดคล้องกับลักษณะสูตรตำรับและตลาดเป้าหมาย รวมถึงการบูรณาการการวิเคราะห์สารสำคัญและตัวบ่งชี้ชีวภาพอย่างอิสระโดย VISBIO

ติดต่อทีม TIBD เพื่อรับคำปรึกษาเบื้องต้นและขอบเขตการให้บริการ